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下游流经北美洲中部平原，地形平坦，河流流速较低，水流平缓；流域面积大，流域内降水较丰沛，河流水量大，河面宽、水深；中上游水坝众多，上下游通航船闸密集，使原本落差较大的中上游流段可以通航；贯穿美国南北，运费低廉，成为南北货运的一个好方式，同时沿岸密布工业区、大城市，也使航运繁忙。
密西西比河是美国南北航运的大动脉。干流可从河口航行至明尼阿波利斯，航道长3400千米。除干流外，约有50多条支流可以通航。其中水深在2.7米以上的航道长9700千米。干支流通航总里程为2.59万千米，并有多条运河与五大湖及其他水系相连，构成一巨大的水运网。除干流上游及支流伊利诺伊、密苏里河1～2月结冰外，全年皆可通航，海轮可直通距河口395千米的巴吞鲁日，航运价值极高。
货运周转量约占全国内河货运的60%，主要运输石油、面粉、棉花、煤、金属及机械产品。沿岸主要港口有圣路易斯、孟菲斯、巴吞鲁日和新奥尔良等，其中路易斯维尔是在俄亥俄河畔。流域内水力蕴藏量为2630万千瓦，主要分布于俄亥俄河及其支流，开发程度较高。因为密西西比河的其中一个分支直接连到了五大湖，再加上人们给其修了很多水坝，所以在一次实验中，船只即通过此河顺利行驶到了五大湖。
密西西比水道的商业性利用稳定增长。主要货物就体积而言为石油及石油产品、煤和焦炭、钢铁、化学产品、砂石以及硫磺。大宗装卸日增必然意味着少数关键港口城市战胜对手得到迅速发展。